雪莉·麦克雷恩出身演艺世家，4岁登台演出，16岁在美国百老汇演出歌舞剧。一次，《睡衣游戏》一剧的女主角摔伤了腿，她以替身演员代为演出，竟然引起了好莱坞经纪人的注意，因此获得演电影的机会。处女作是1955年的《怪尸案》，于1960年首次跟杰克·李蒙合演《公寓春光》，获得广泛好评。麦克雷恩擅长舞蹈和喜剧表演，其表演清新活泼，曾以《爱玛姑娘》的花街妓女角色建立起“傻大姐”的形象。1976年麦克雷恩重返舞台，主演单人剧《我心中的吉普赛人》，次年主演的《转折点》名副其实成了她影艺生涯的转折点。她的表演色调非常丰富多彩，兼有悲喜剧表演之长。
1983年，麦克雷恩拍摄了影片《母女情深》，并以此获得第56届奥斯卡和第41届金球奖双料影后桂冠。《母女情深》是一部悲喜剧，通过一对相依为命的母女之间的感情与性格矛盾来推动故事情节的发展，反映了美国的社会现实，受到观众和评论界的一致好评。为拍好《母女情深》，麦克雷恩对饰演女儿的温格不时绽放慈母之爱。在银幕上，她成功表演了具有铁腕手段的母亲，在私下她却是个慈祥的母亲。麦克雷恩从影数十年，在各大电影节上获得的大大小小奖项不计其数。除了获得一次奥斯卡影后之外，她还获得过四届美国金球奖最佳女主角，两届威尼斯电影节和两届柏林电影节影后。1998年，麦克雷恩获得美国金球奖终身成就奖(Cecil B. DeMille Award)，次年，柏林电影节终身成就金熊奖也颁发给了她。在表演之外，麦克雷恩也涉足导演领域，她自编自导的纪录片《The Other Half of the Sky: A China Memoir》获得1976年第48届奥斯卡最佳纪录片奖提名。进入21世纪，麦克雷恩还执导过《神童布鲁诺》等片。近年来，麦克雷恩尽管年岁已高，但宝刀不老，不时仍有新作推出。2005年，凭借《偷穿高跟鞋》中，麦克雷恩再次获得第63届金球奖最佳女配角提名。
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